自然的馈赠：一处基因突变，带来了一款突破性疗法

▎药明康德/报道

第一次看到化验结果时，保罗·西蒙奥尼（Paolo Simioni）医生简直不敢相信他的眼睛——一名患者的血液中，一种和凝血有关的关键蛋白活性是正常人的8倍之多。“血检操作上一定出了问题”，保罗这样想到。在朝实验室技术员发了一通脾气后，他拿到了第二份化验报告。它的结果和第一份如出一辙：这个关键蛋白的活性，依旧高得离谱。

▲保罗·西蒙奥尼医生以为的“错误”，带来了一项突破性疗法（图片来源：Il Mattino di Padova）

不到10年，保罗的意外发现成为了血友病的一款突破性疗法。它有望让成千上万的人得到有效、简便、靠谱的治疗。

走入寻常百姓家的贵族病

血友病并不是什么新出现的疾病。早在1500多年前，犹太人的宗教文献中就对此有所记载。而英国维多利亚女王则将这一疾病带入了大众的视野——这名也许是史上最有名的血友病基因携带者育有9名儿女，他们四处联姻的后果，是让这一疾病在欧洲各国王室中流传。因此，血友病也一度被认为是“贵族病”。

▲维多利亚女王将血友病基因传给了多个欧洲王室（点击图片可观看大图）（图片来源：National Center for Case Study Teaching in Science）

现在我们知道，血友病是一种X染色体连锁的遗传病。患者体内由于缺乏凝血因子，造成血流不止。这不但给他们的生活带来了困扰，在严重时还会危及他们的生命。因此，自20世纪中期起，医生开始为患者输血，提供凝血因子。近期，一些生物技术公司也开始使用人工合成的凝血因子，来对患者进行治疗。可以看到，几十年来，对于血友病患者的治疗手段大多停留在输送体外凝血因子上，进展并不乐观。

更糟糕的是，这些有限的疗法并非适用于所有患者。首先，许多患者难以承受昂贵的治疗——据统计，美国的一些患者每年用于凝血因子替代疗法的花费高达600万美元。其次，即便他们能支付得起这笔开销，现有的疗法在免疫系统的作用下，疗效也会变得越来越弱。为了维持疗效，患者可能需要频繁接受输血，这给生活带来了巨大不便。

现实让血友病的科研人员感到痛心，凯瑟琳·海伊（Katherine High）博士就是其中之一。她曾是费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的一名医生，深知体外输入凝血因子的风险——她的一名患者由于输血，感染上了艾滋病。因此，她也想开发出一种全新的治疗手段，治疗血友病。

▲凯瑟琳·海伊博士是血友病基因疗法的先驱之一（图片来源：费城儿童医院）

她想到了基因疗法。通过基因改造，研究人员能让病毒携带有正常凝血因子的基因，并将这些基因转入患者的细胞内。理论上，这些细胞从此就能自发表达正常凝血因子，患者也就不用频繁接受输血了。开发完这套看似完美的疗法后，凯瑟琳将这些病毒注入了人体，等待试验结果。

试验功亏一篑。

“这些DNA能进入细胞核，并驱使合成凝血因子IX。” 凯瑟琳说道，这也的确符合她的预期。然而她没有预料到，人体的免疫系统会做出巨大的反应。大量白细胞一拥而上，开始进攻那些经改造的细胞。原本极有希望的疗法，倒在了朝现实迈出的第一步上。

凯瑟琳万万没想到，解决这个问题的关键，就和她隔着两间办公室。

彼之砒霜，吾之蜜糖

瓦尔德·阿鲁达（Valder Arruda）博士曾是凯瑟琳的学生。学成后，他也在费城儿童医院工作，并与凯瑟琳成了合作者，一同研究血友病。私下里，他和文章开头提到的保罗是很好的朋友。当保罗读到那份令人不可思议的血检报告时，把它当作了潜在的治疗方案告诉了瓦尔德。

▲瓦尔德·阿鲁达博士与保罗一道，发现了血友病治疗的关键（图片来源：费城儿童医院）

“我马上意识到这一现象的重要性，”保罗说道：“这可能会在基因疗法里起作用，并且给乙型血友病的治疗带来真正的改变。”

“我的心跳立刻开始加速了。”瓦尔德回忆起当时接听电话的心情。他敏锐地意识到，这种和凝血有关的蛋白，也许能成为治疗血友病的关键。

保罗在血检中找到的蛋白是凝血因子IX，一种对于乙型血友病至关重要的蛋白。在许多乙型血友病患者体内，这类蛋白都出现了一定的缺失，导致无法正常凝血。保罗的这名患者则恰好相反——他体内的凝血因子IX异常活跃，造成频繁凝血。这甚至让他的腿部出现了不应有的凝块，造成疼痛。

▲一名患者体内的凝血因子IX，活性意外的高（图片来源：《The New England Journal of Medicine》）

听说保罗的分享后，瓦尔德立刻决定与他合作，研究这名患者的秘密。经过对患者基因和蛋白的分析，研究人员发现，这名特殊的病人带有一个基因突变，使凝血因子IX上的第338个氨基酸从精氨酸变成了亮氨酸。区区一个氨基酸的变化，让它的活性提高了8倍。在体外表达的这个突变凝血因子，活性最高更是能比普通凝血因子高上10倍。

这个发现发表在了顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上。

得知凝血因子IX变强的奥秘后，瓦尔德与凯瑟琳又开始尝试，将这一突变的基因用于基因疗法。如果由这条突变基因产生的蛋白质活性是普通蛋白的十倍，也许研究人员就能将注入患者体内的病毒含量减少到原有的十分之一。这样一来，就有望躲开身体免疫系统的监视，让这项疗法发挥效果。

为了更好推进这一基因疗法，凯瑟琳与几名伙伴一道，共同创立了Spark Therapeutics，凯瑟琳担任总裁兼首席科学官。与辉瑞（Pfizer）一道，他们将这款治疗乙型血友病的方案推进到了临床阶段，并获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定。本月，他们公布了这一疗法的最新试验数据，这些结果好得令人惊讶。

10名患者接受了这款基因疗法后，年平均出血次数从9.2次下降到了0.39次，降幅高达96%。而年平均输血次数也从治疗前的68.5次下降到了0.98次，降幅达99%。

自从接受治疗后，10名患者中的9名再也没有接受过体外的凝血因子IX。

后记

凯瑟琳对这款疗法取得的出色临床结果感到兴奋。她指出，所有患者的情况都在接受治疗后呈现稳定，这也让这款疗法有望进入晚期临床，并最终获批上市。

说到他的意外发现，保罗则认为冥冥之中似有天意——凝血因子IX的一些随机突变导致了乙型血友病，而另一个随机突变却能让人治愈它。“自然创造了一些问题，我们就要在自然中找到答案，”保罗说：“我一直相信，自然会告诉你一切。”

参考资料：

[1] X-Linked Thrombophilia with a Mutant Factor IX (Factor IX Padua)

[2] Mystery Clot Reveals a Helpful Mutant Gene in Hunt for a Cure